Grâce à la protection de l'abbé Barthélémy, son oncle, garde des médailles du roi, il entre très tôt dans la carrière diplomatique.
Il annonce au gouvernement anglais l'acceptation de la Constitution de 1791 par Louis XVI.
Nommé ambassadeur en Suisse en 1792, il se fait remarquer par la modération dont il fait preuve dans la gestion des antagonismes existants.
Il négocie avec succès la paix avec la Prusse et l'Espagne.
Nommé membre du Directoire en 1797 sous l'influence des modérés, il est déporté après le coup d'État du 18 fructidor an V. Il s'évade de Cayenne en 1798 et gagne les États-Unis puis l'Angleterre. Inscrit sur la liste des émigrés, il rentre en France après le 18 brumaire.
Le 4 pluviôse an VIII, il est nommé membre du Sénat conservateur dont il devient président.
Napoléon le fait comte de l'Empire le 26 avril 1808.
Il préside la séance durant laquelle est proclamée la déchéance de l'Empereur.
Louis XVIII le nomme Pair à vie en 1814, grand officier de la Légion d'honneur et comte héréditaire en 1815. Il reste à l'écart pendant les Cent-Jours.
Il devient Pair héréditaire en 1815, ministre d'État la même année puis marquis héréditaire en 1818.
A la Chambre Haute, Barthélémy prend rarement la parole, sinon dans un sens peu libéral (restrictions à la loi électorale de 1819).